Was interessiert uns an Homocystein?

In praktisch allen prospektiven Kohortenstudien zu Risikofaktoren von Alterserkrankungen wie Herzinfakarkt, Schlaganfall, Demenz, Osteoporose war die Höhe des Homocysteins im Blutplasma mit dem späteren Erkrankungsrisiko assoziiert. 

Homocystein entsteht in einem Stoffwechselweg, der hauptsächlich der Synthese eines Methylgruppendonators zur Übertragung von Methylgruppen auf andere Biomoleküle geht. Dieser Donator,  S-Adenosylmethionin (SAM), dient als Kosubstrat fast aller Methyltransferasen.

Folate, zu denen die Folsäure als einfachstes Molekül gehört, sind an der Nukleosidsynthese (DNA- und RNA-Synthese, Zellteilung und DNA-Reparatur, Signaltransduktion, Biosynthesen) und dem C1-Stoffwechsel beteiligt. Der Folatstoffechsel und der Methylierungzyklus sind biochemisch eng miteinander verknüpft. 

Die Aminosäure Homocystein hat zwei Funktionen im Stoffwechsel:

Über Homocytein als Zwischenprodukt kann die Aminosäure Methionin bei Bedarf in Cystein umgewandelt werden. Cystein ist eine Aminosäure, die außer für die Proteinsynthese auch der von Glutathion dient.

Die zweite Funktion erklärt aus dem Verlauf von Methylierungsreaktionen bei denen SAM als Methylgruppendonator dient: Nach der Übertragung der Methylgruppe auf ein Biomolekül durch eine Methyltransferase entsteht S-Adenosylhomocystein (SAH). SAH wirkt hemmend auf Methyltransferasen, stört also deren Aktivität. Deshalb ist es sinnvoll, dass SAH zu Adenosin und Homocystein abgebaut wird. Allerdings erfüllt diese Reaktion ihren Zweck nur, wenn Homocystein rasch weiter verarbeitet wird, denn die Reaktion ist reversibel. Bei hohen intrazellulären Homocysteinkonzentrationen entsteht wieder SAH.

Es gibt drei Wege Homocystein aus dem Stoffwechsel der Zelle zu entfernen: 

Durch Ausschleusung aus der Zelle, durch Remetylierung zu Methionin oder durch Umwandlung in Cystein.

Plasmakonzentrationen unter 12 µmol/L werden als normal angesehen, doch gilt: je niedriger der Plasmaspiegel, desto besser.

Plasmaspiegel ab 12 µmol/L gelten als erhöht, ab 30 µmol/L spricht man von moderater Hyperhomocysteinämie, ab 100 µmol/L von schwerer Hyperhomocysteinämie. Schwere Hyperhomocysteinämie ist ein Diagnosekriterium für genetisch bedingte Enzymaktivitätsdefizite, die als Homocystinurien zusammengefasst werden.

Patienten mit Homocystinurie haben Krankheitssymptome, die auch bei einigen mit Hyperhomocysteinämie assoziierten Alterserkrankungen auftreten.

Potential für Prävention 

Assoziationen von erhöhtem Homocystein mit Krankheitsrisiken sind unstrittig und werden immer wieder in in prospektiven Kohortenstudien (FraminghamRotterdamHordaland) nachgewiesen. Dabei geht es hauptsächlich um Schlaganfall, Herzinfarkt, Venenthrombosen, Demenz, Osteoporose sowie Depression und andere psychiatrische Störungen.

Ein weiteres großes Forschungsgebiet betrifft Fortpflanzung und Entwicklung. Aus medizinischer Perspektive sind das Schwangerschaftskomplikationen, embryonale Fehlbildungen und Unfruchtbarkeit.

Der Homocysteinstoffwechsel ist also für Wissenschaftler zahlreicher Fachbereiche interessant, z. B. der Neurologie, Psychiatrie, Kardiologie, Angiologie, Osteologie, Ernährungswissenschaften, Gynäkologie, Embryologie bzw. Entwicklungsbiologie, Onkologie, Molekularbiologie, Biochemie, Genetik und Diagnostik.

Die Forschung rund um den C1-Stoffwechsel wirft ständig neue Fragen auf. Mit der Epigenetik hat er eine neue Bedeutung bekommen. DNA- und Histon-Methylierungen steuern die Aktivierbarkeit von Genen. Deshalb stellt sich zum Beispiel die Frage, wie sich Störungen von Methyltransferase-Reaktionen auswirken. Das ist ein überaus interessantes Thema – nicht nur in der Entwicklungsbiologie, sondern auch der Onkologie.

Ursachen

Die wichtigste Ursache für erhöhtes Homocystein ist eine langfristig unausgewogene Ernährung, die zu wenig Folate (Vitamin B9) enthält, oder arm an Vitamin B12 ist. Mangelerscheinungen durch die beiden anderen Vitaminen, die direkt am Methylierungsstoffwechsel beteiligt sind (Vitamin B6 und B2) sind eher selten. Im Fall von Hyperhomocysteinämie kann es allerdings sinnvoll sein, auch diese Vitamine in die Therapie einzubeziehen, um den Homocysteinspiegel effektiv zu senken.

Homocystein kann ansteigen, wenn es zu Störungen bei der Resorption der genannten Vitamine im Verdauungssystem kommt, zum Beispiel durch chronische Magen-Darmerkrankungen oder Medikamente, die den Stoffwechsel der Vitamine beeinflussen.

Auch genetisch bedingte Aktivitätsdefizite der am Methylierungsstoffwechsel beteiligen Enzyme oder Niereninsuffizienz sind mögliche Ursachen für hohe Plasmakonzentrationen des Risikofaktors.

Keine bessere Prognose?

Widersprüche zwischen epidemiologischen Studiendaten und Ergebnissen von Interventionsstudien haben zu lebhaften Debatten geführt: Aufgrund der Assoziation von Homocystein mit einem erhöhten Herz-Kreislaufrisikos hat man Patienten, die an solchen Erkrankungen litten, in großen randomisierten, kontrollierten Doppelblind-Studien mit B-Vitaminen behandelt. Die Therapie hat die Prognose dieser Patienten, von einigen Subgruppen abgesehen, nicht verbessert.

Pathomechanismen unklar

Als Folgen von Hyperhomocysteinämie werden viele verschiedene Pathomechanismen diskutiert, die biologisch plausibel sind und experimentell nachgewiesen wurden.

Es ist noch nicht klar, welche dieser  Pathomechanismen wirklich krankheitsrelevant sind. Die Folgen von intrazellulär erhöhtem Homocystein werden noch nicht lange untersucht. Bisher hat man sich auf die extrazellulären Vorgänge konzentriert, überwiegend in den Blutgefäßen, die zur Entwicklung von Herz-Kreislauferkrankungen beitragen könnten. 

Es gibt aber Hinweise, dass es im Nervensysteim, insbeondere in den Nervenzellen, andere bzw. zusätzliche Mechanismen sind, die an der Entwicklung von Kognitionsstörungen und Gehirnatrophie beteiligt sind.

Verkompliziert wird das Thema auch dadurch, dass es manchmal schwer zu unterscheiden ist, ob eine pathologische Entwicklung durch Homocystein direkt, oder durch einen zugrunde liegenden Vitaminmangel verursacht wird.

Das Thema Pathomechanismen begeistert Grundlagenforscher - die Kliniker unter den Wissenschaftlern interessieren sich jedoch mehr dafür, ob und in welchem Alter ein Homocystein-Screening sinnvoll ist und in welchem Lebensabschnitt oder Krankheitsstadium die Behandlung erhöhter Homocysteinspiegel das Risiko verringern bzw. die Prognose verbessern kann.

Erfahrung und Historie der oben erwähnten Interventionsstudien mit Herz-Kreislauf-Patienten zeigen aber, dass es nicht immer sinnvoll ist, teure Langzeitstudien zu starten, ohne genau zu wissen, auf welche Weise Homocystein das zu untersuchende Krankheitsrisiko beeinflusst. Dieses Wissen kann für Zielgruppenselektion und Design klinischer Studien entscheidend sein. 

Konsens ist, dass Hyperhomocysteinämie ein Problem im Zellstoffwechsel anzeigt. Mögliche Folgen sind, dass bestimmte Biosynthesen nicht mehr stattfinden können, Methylierungen von DNA und Histonen verhindert oder durch Methylierung modulierte zelluläre Signalprozesse gestört werden, weil den jeweils zuständigen Methyltransferasen der Nachschub am Kosubstrat SAM fehlt.

Ein krasses Beispiel für die  Folgen eines Biosynthesedefizits werden bei schwerem Vitamin-B12-Mangel bzw. einer Blockade der Methioninsynthase deutlich, z. B. durch Lachgas (Narkose, Missbrauch) oder Acetaldehyd (Abbau von Ethanol): Wenn in Oligodendrozyten und Schwann'schen Zellen die Myelinproduktion zum Erliegen kommt, wird die Weiterleitung der Signale gestört und ohne Therapie sterben die betroffenen Nerven ab.

Homocystein hat toxisches Potential

Homocystein ist aufgrund seiner Sulfohydryl-Gruppe (-SH) reaktionsfreudig und bildet leicht -S-S-Homodimere (Homocystin) oder Heterodimere mit Cystein. Das Problem: Bei solchen Oxidationen entstehen Sauerstoffradikale, die umgebendes Gewebe schädigen können.

Die SH-Gruppe des Homocysteins kann sich auch an freie SH- und Amino-Gruppen entsprechender Aminosäuren (z. B. Cystein, Lysin, Arginin) in Proteinen binden, was die Proteinfunktion beeinträchtigen oder zerstören kann und den Proteinumsatz verstärkt. Letzteres erhöht einen anderen Risikofaktor: ADMA, das asymmetrische Dimethylarginin - bekannt dafür, dass es die Funktion der NO-Synthase und damit den Endothelfunktion stört, was den Blutdruck erhöht.

Der NMDA-Rezeptor

NMDA- bzw. Glutamat-Rezeptoren sind Zielstrukturen für Homocystein und dessen Oxidationsprodukte im Gehirn. Ihre Bindung an den NMDA-Rezeptor kann Exzitotoxizität auslösen und die betroffene Nervenzelle zerstören. 

Stress im Endoplasmatischen Retikulum (ER)

Hohes intrazelluläres Homocystein löst eine Stressreaktion im ER aus, in dem u. a. Proteine kontrolliert und ihrer Bestimmung gemäß modifiziert werden. Warum, ist unbekannt. ER-Stress wird auch durch Chemikalien wie Merkaptoethanol ausgelöst, die die Proteinfaltung stören, oder durch Virusinfektionen, wenn das ER mit neu synthetisierten Virusproteinen überladen wird. Die Stressreaktion induziert im ER eine "Unfolded Protein Response", gefolgt von ER-assoziierter Degradation der defekten Proteine durch ein Proteasom (ERAD) oder induziert Apoptose in der Zelle.

Möglicherweise spielt Homocystein-Thiolacton beim ER-Stress eine Rolle. Das Molekül entsteht intrazellulär im Zusammenhang mit der Proteinsynthese unter Wasserabspaltung durch Ringschluss der SH-Gruppe und dem OH- der Carboxylgruppe des Homocysteins. Diese Reaktion wird in der Zelle von der Methionyl-tRNA-Synthase katalysiert, wenn sie statt Methionin fälschlich Homocystein gebunden hat. Durch Reaktion des Thioesters Homocystein-Thiolacton mit der NH2-Gruppe der Aminosäure Lysin innerhalb eines Proteins entsteht ein homocysteinyliertes, Protein.