Risikofaktor Homocystein

Das Konzept Risikofaktor

Der Begriff Risikofaktor tauchte erstmals 1963 auf und hat sich rasch etabliert.

Ein Risikofaktor ist eine beim Individuum erkennbare oder messbare Eigenschaft, die die Wahrscheinlichkeit erhöht, eine bestimmte Krankheit zu bekommen.

Da am Anfang der Erforschung eines Risikofaktors die Kausalität der Assoziation Risikofaktor - Krankheit noch ungeklärt ist, ist es sinnvoll, Kriterien für Kausalität einer Beziehung zwischen Risikofaktor und Krankheit darzustellen: 

Kriterien 

  • Das relative Risiko der Erkrankung, die mit dem Risikofaktor assoziiert ist, muss erhöht sein.
  • Je stärker der Risikofaktor ausgeprägt ist, desto größer wird das relative Risiko für die Erkrankung.
  • Der Entstehung des Risikofaktors muss der Entwicklung der Erkrankung vorausgehen.
  • Die Assoziation zwischen Risikofaktor und Krankheit muss durch Untersuchungen verschiedener Populationen an verschiedenen Orten, in verschiedenen Lebensumständen und von unterschiedlichen Untersuchern bestätigt werden.
  • Der Risikofaktor ist auch dann noch mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko assoziiert, wenn andere bekannte oder vermutete Einflüsse auf die Erkrankung wegfallen, d.h. eine Beeinflussung oder Wechselwirkung mit anderen Risikofaktoren kann ausgeschlossen werden. Dann gilt der Risikofaltor als unabhängig.
  • Die Assoziation zwischen Risikofaktor und Krankheit ist biologisch plausibel. Dies wurde mit verschiedenen wissenschaftlichen Methoden nachgewiesen (in-vitro-Experimente, Tierversuche, klinische Studie).
  • Der Risikofaktor ist spezifisch für die Erkrankung.
  • Die Ausschaltung des Risikofaktors hat eine geringere Inzidenz der Krankheit in der Population zur Folge. 

Assoziationsstudien mit Herz-Kreislaufpatienten etablierten Homocystein als unabhängigen Risikofaktor

Die Symptome der Homocystinurie haben Wissenschaftler veranlasst, die Rolle von Homocystein in der Pathogenese von Herzkreislauferkrankungen zu untersuchen. Prospektive epidemiologische Studien zeigten bei erhöhten Homocysteinwerten, dass die kardiovaskuläre Mortalität und Gesamtsterblichkeit im Vergleich zu Patienten mit normalem Homocystein erhöht war. 

In einer Studie war ein 1 µmol/L höherer Homocysteinspiegel nach drei Jahren Beobachtungsdauer mit einer 3,6 %igen Risikoerhöhung für einen früheren Tod und einer 5,6 %igen Risikoerhöhung für einen Tod durch Herzinfarkt assoziiert [1]. 

In einer Studie mit 587 KHK-Patienten wurde die Sterblichkeit in Abhängigkeit von Homocystein-Ausgangswerten untersucht. Der Homocysteinwert war prognostisch relevant für Mortalität und zwar mit einer starken Dosis-Wirkungs-Beziehung. Nach 4,6 Jahren Beobachtung waren 24,7% der Patienten mit Homocysteinspiegeln oberhalb von 15 µmol/L verstorben, im Vergleich zu 3,8% der Patienten mit Homocysteinwerten unter 9 µmol/L. Der Homocysteinspiegel war dabei nur schwach mit dem Ausmaß der KHK assoziiert, dagegen aber stark mit Myokardinfarkt und Auswurffraktion, die ein Maß für die Herzfunktion darstellt [2]. Die Auswurffraktion ist der Anteil des Schlagvolumens am Gesamtblutvolumen der Herzkammer.

In einem Kollektiv von 1.412 Patienten mit koronarer Herzkrankheit erhöhte sich die Sterblichkeit um 16% pro 5 µmol/L Homocysteinerhöhung. Die Patienten wurden nach ihren Homocystein-Ausgangswerten in Tertile eingeteilt und bis zu 5 Jahre beobachtet. Das Tertil mit den höchsten Werten (>16,2 µmol/L) hatte eine Mortalität von 15,7% im Vergleich zu 9,6% in den beiden anderen Tertilen (<16,2 µmol/L). Dabei war der Prädiktor Homocysteinspiegel hinsichtlich Sterblichkeit von anderen Risikofaktoren unabhängig.

Die Risikoerhöhung für Patienten im Tertil mit den höchsten Homocysteinwerten entspricht etwa der von 10 Jahre Älteren oder Patienten mit Diabetes mellitus [3]. 

Eine Metaanalyse ergab, dass eine um 5 µmol/L höhere Homocystein-Plasmakonzentration assoziiert ist mit einem 1,3fach erhöhten Herzinfarkt-Risiko [4].

Statistische Analysen zeigen, dass Homocystein ein unabhängiger Risikofaktor ist. Hyperhomocysteinämie erwies sich als ähnlich starker Risikofaktor für atherosklerotische Gefäßerkrankungen wie Hypercholesterinämie, Rauchen oder arterielle Hypertonie [5].

Patienten mit Hyperhomocysteinämie haben meist noch weitere unabhängige Risikofaktoren. Es ist daher von Interesse, wie diese Risikofaktoren das Krankheitsrisiko beeinflussen: Arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie, Rauchen und Insulinresistenz verstärkten das Risiko durch Homocystein. Der Effekt von Hypercholesterinämie war additiv (Relatives Risiko 2,1) Rauchen (Relatives Risiko 4,6) und arterielle Hypertonie (Relatives Risiko 11,3) mehr als additiv.

Vom Gesamtrisiko für koronare Herzkrankheit konnten rechnerisch ca. 10% dem Homocystein zugerechnet werden. In einer Metaanalyse zeigten 14 von 17 Studien einen positiven Zusammenhang zwischen Homocystein- und Risikoerhöhung. 5 µmol/L Homocystein erhöhen das Risiko für Koronare Herzkrankheit im gleichen Umfang wie eine Cholesterinerhöhung um 20 mg/100 ml Blut [6]. 

[1] Taylor LM Jr, DeFrang RD, Harris EJ Jr, Porter JM. The association of elevated plasma homocyst(e)ine with progression of symptomatic peripheral arterial disease. J Vasc Surg 1991, 13(1).128-36

[2] Nygård O, Nordrehaug JE, Refsum H, Ueland PM, Farstad M, Vollset SE. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1997, 337(4).230-6.

[3] Anderson JL, Muhlestein JB, Horne BD, Carlquist JF, Bair TL, Madsen TE, Pearson RR. Plasma homocysteine predicts mortality independently of traditional risk factors and C-reactive protein in patients with angiographically defined coronary artery disease. Circulation 2000 102(11).1227-32.

[4] Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease. evidence on causality from a meta-analysis. BMJ 2002, 325(7374).1202-8.

[5] Graham IM, Daly LE, Refsum HM, Robinson K, Brattström LE, Ueland PM et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project. JAMA 1997, 277(22).1775-81.

[6] Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995, 274(13).1049-57.

Homocystein im Blutplasma

Unter "Gesamthomocystein" (tHcy) werden alle fogenden Plasmafraktionen zusammengefasst:

  • Freies Homocystein Monomer (reduziert) <2 %
  • Freies Homodimer; Homocystin (oxidiert) 5-10 %
  • Freies Heterodimer mit Cystein (gemischtes Disulfit 5-10 %)
  • Proteingebunden: 70-90 %

Im N-terminalen Bereich des Plasmaproteins Albumin (Position 34) befindet sich ein freier Cysteinrest, an dessen SH-Gruppe Homocystein binden kann. Steigt Homocystein im Plasma an, kann der Cysteinrest des Albumins an freies Homocystein binden. Dabei werden die beiden SH-Gruppen zu eine -S-S-Bindung oxidiert. 

Das proteingebundene Homocystein ist mit ca. 10 µmol/L, das freie oxidierte Homocystein mit ca. 2 µmol/L, und das freie reduzierte Homocystein mit <0,3 µmol/L am Gesamthomocystein von durchschnittlich 12 µmol/L beteiligt. Im nüchternen Zustand liegt der Quotient von freiem zu totalem Homocystein bei etwa 0,25.

Im Methionin-Belastungstest steigt reduziertes, oxidiertes und proteingebundenes Homocystein vorübergehend an. Dabei ist die maximale tHcy-Konzentration nach etwa sechs bis acht Stunden erreicht. Mit diesem Test, bei dem Homocystein 4 - 6 Stunden nach Gabe einer größeren Menge an Methionin gemessen wird, kann man im Labor Störungen des Abbaus von Homocystein feststellen.  Dieser Test wird auch im Forschungslabor genutzt, wenn z. B. nach Genen gesucht wird, die den Abbau von Homocystein beeinflussen.

Homocystein, das von der Zelle abgegeben wird, ist es reduziert (-SH). Es kann aber vom Sauerstoff im Blut oxidiert werden. Dabei entsteht H2O2 (Wasserstoffperoxid). 

Das freie Homocystein steigt auch an, erreicht aber sein Maximum schon nach etwa zwei Stunden, d.h. es wird rasch an Protein gebunden. Die Proteinsättigung scheint bei ca. 140 µmol/L Homocystein erreicht zu sein. Wenn die Proteinbindungskapazitäten erschöpft sind, kann der freie Anteil überproportional ansteigen. Bei Homocystinurien kann er bis zu 20% betragen.

Homocystinurien

Die Ursache von Homocystinurien sind Aktivitätsdefizite von Enzymen des HCY-Stoffwechsels.  Es werden drei Gruppen von Homocystinurien unterschieden        :

Typ I: Cystathionin-beta-Synthase (CBS) ist die zuerst entdeckte Homocystinurie. Gestört ist die von Pyridoxalphosphat abhängige Reaktion von HCY und Serin zu Cystathionin

Typ II: 5,10-Methylen-Tetrahydrofolat-Rdukatase (MTHFR): Gestört ist die 5,10-Methylentetrahydrofolat-abhängige Reaktion zu 5-Methyl-Tetrahydrofolat und damit die Übertragung einer Methylgruppe auf das Cobalamin der Methioninsynthase.

Bei einer Gen-Variante mit der cDNA c.677C>T, Protein: A222V) ist die Enzymaktivität nur wenig verringert und kann mit größerer Aufnahme von Folat kompensiert werden. Personen mit dem Gen dieser Variante auf beiden Chromosomen (10-15% der Bevölkerung) haben durchschnittlich 25% mehr Homocystein im Plasma als homozygote Träger des häufigeren Allels c.677C. 

Typ III: Die Methioninsynthase (MS) oder die Methioninsynthase-Reduktase (MSRR): Gestört ist die Remethylierung von HCY zu Methionin. Die MSRR reduziert mit der Zeit oxidiertes Kobalt der MS durch reduktive Methylierung mit SAM.

Viele der bei Homocystinurien auftretenden Symptome treten weniger stark ausgeprägt auch bei erworbener HHCY auf.

Literatur Homocystinurien

Schiff M, Blom HJ. Treatment of inherited homocystinurias. Neuropediatrics 2012; 43(6): 295–304

Frosst P, Blom HJ, Milos R et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nature genetics 1995; 10(1): 111–113

Jacques PF, Bostom AG, Williams RR et al. Relation between folate status, a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations. Circulation 1996; 93(1): 7–9

Fohr IP, Prinz-Langenohl R, Brönstrup A et al. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase genotype determines the plasma homocysteine-lowering effect of supplementation with 5-methyltetrahydrofolate or folic acid in healthy young women. The American journal of clinical nutrition 2002; 75(2): 275–282

Bree A de, Verschuren, W M Monique, Bjørke-Monsen A et al. Effect of the methylenetetrahydrofolate reductase 677C--T mutation on the relations among folate intake and plasma folate and homocysteine concentrations in a general population sample. The American journal of clinical nutrition 2003; 77(3): 687–693

Anello G, Guéant-Rodríguez R, Bosco P et al. Homocysteine and methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism in Alzheimer's disease. Neuroreport 2004; 15(5): 859–861

Kelly PJ, Rosand J, Kistler JP et al. Homocysteine, MTHFR 677C--T polymorphism, and risk of ischemic stroke: results of a meta-analysis. Neurology 2002; 59(4): 529–536

Clarke R: The homocysteine studies Colaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. JAMA 2002; 288(16): 2015–2022

Reulecke B, Denecke J. Diagnostik und Therapie der Homocystinurie. Kinder- und Jugendmedizin 2009: 289–293

Abbott MH, Folstein SE, Abbey H et al. Psychiatric manifestations of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency: prevalence, natural history, and relationship to neurologic impairment and vitamin B6-responsiveness. American journal of medical genetics 1987; 26(4): 959–969

Gellekink H, den Heijer M, Heil SG et al. Genetic determinants of plasma total homocysteine. Seminars in vascular medicine 2005; 5(2): 98–109

 

Schiff M, Benoist J, Tilea B et al.Isolated remethylation disorders: do our treatments benefit patients? Journal of inherited metabolic disease 2011; 34(1): 137–145