Homocystein und Herzkreislaufsystem

Klassische Risikofaktoren für Herz-Kreislauferkrankungen

Lebensgewohnheiten

  • Rauchen
  • Bewegungsmangel
  • Übergewicht

Erkrankungen, die das Herz-Kreislauf-Risko erhöhen

  • Arterielle Hypertonie
  • Metabolisches Syndrom/Insulinresistenz
  • Diabetes mellitus
  • Hypertonie
  • Adipositas
  • Hyperlipidämie
  • Thrombophilie bzw. Erkrankungen, die zu erhöhter Gerinnbarkeit des Blutes führen
  • Hypothyreose
  • Nephrose
  • Gicht

Laborparameter, die auf ein erhöhtes Risiko hinweisen können

  • Hypercholesterinämie
  • Erhöhtes LDL-Cholesterin
  • Erhöhtes Apolipoprotein B
  • Niedriges Apolipoprotein A1
  • Erhöhte Triglyzeride
  • Erhöhtes Liporotein(a)
  • Erhöhtes Fibrinogen
  • Erhöhter Plasminogen-Aktivator Inhibitor (PAI)
  • Erhöhtes C-reaktives Protein

Homocystein

In retrospektiven und prospektiven epidemiologischen Studien fand man einen positiven Zusammenhang zwischen der Höhe des Homocysteinspiegels im Blutplasma und Herz-Kreislauferkrankungen. Das betraf koronare Herzkrankheit, Herzinfarkt, Beinvenenthrombose, periphere arterielle Verschlusskrankheit und Schlaganfall. 

Prospektive epidemiologische Studiendaten belegen das Konzept der Hyperhomocysteinämie als Risikofaktor für Atherosklerose. Eine Metaanalyse ergab, dass eine um 5 µmol/L höhere Homocystein-Plasmakonzentration assoziiert ist mit einem 1,3fach erhöhten Herzinfarkt-Risiko [1].

Aufgrund der Assoziationen von erhöhtem Homocystein mit Herz-Kreislauf-Risiko wurden Interventionsstudien mit B-Vitaminen bzw. Placebo durchgegeführt. Die Rationale: B-Vitamine senken Homocystein, also senken Vitamine das Herz-Kreislauf-Risiko.

Die Studien wurden mit Patienten, die bereits ein Herz-Kreislauf-Ereignis, also einen Schlaganfall oder Herzinfarkt hatten, durchgeführt. Es ging also um Sekundärprävention bei schwer kranken Patienten, deren Gefäße bereits stark geschädigt waren. An der HOPE-2 Studie waren auch Herz-Kreislauf-Risiko-Patienten (mit Diabetes) beteiligt.

In den Studien VISP, NORVIT , WENBIT , HOPE-2, SEARCH, und VITATOPS wurde bei Patienten, die vor Beginn der B-Vitaminbehandlung bereits einen Herzinfarkt oder Schlaganfall hatten, kein Prognose-Vorteil nachgewiesen.

Hyperhomocysteinämie oder B-Vitaminstatus spielten als Einschlusskriterien keine Rolle. In der NORVIT-Studie wurden Patienten mit B-Vitaminmangel ausgeschlossen, in der VISP-Studie wurden Patienten mit Vitamin-B12-Mangel behandelt. Das ist aus ethischen Gründen notwendig, zeigt aber ein Problem von placebokontrollierten Studien mit essenziellen Substanzen auf.

In einer Studie zu lebensnotwendigen Medikamenten würde man das Studienmedikament bei Patienten immer mit einer Standardtherapie vergleichen, nicht mit Placebo. Das geht bei Vitaminen natürlich nicht.

Eine große Zahl der Patienten hatte bei Aufnahme in die Studien weder B-Vitaminmangel noch besonders hohe Homocysteinspiegel. Sie hatten eine Herz-Kreislauf-Erkrankung. Das war das Einschlusskriterium.

Einige der multizentrischen Studien fanden sowohl in Ländern mit, als auch ohne gesetzliche Folsäureanreicherung der Nahrung statt. Folatdefizite als potentieller Risikofaktor waren in großen Teilen der Studienpopulation neutralisiert.

Risikopatienten und Patienten, die bereits einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten hatten, wurden nach „State of the Art“ behandelt, bekamen also individuell unterschiedliche Medikamente (Betablocker, Sartane, ACE-Hemmer, Kalzium-Kanal-Blocker, Statine, Diuretika, gerinnungshemmende Mittel, Antidiabetika etc.).

Die Patienten hatten verschiedene Begleiterkrankungen, bekamen also unterschiedliche Medikamente. Einige Medikamente die bei Herz-Kreislauferkrankungen oder anderen Alterserkrankungen eingesetzt werden, interagieren mit dem C1-Stoffwechsel oder der Resorption von Vitaminen. Diese potentiellen Interaktionen gab es nur in der Vitamingruppe.

Schwer kranke Patienten müssen natürlich auch in Studien mit hochwirksamen Medikamenten behandelt werden. Es könnte unter diesen Umständen prinzipiell schwierig sein, einen krankheitsmodifizierenden Effekt durch Vitamine nachzuweisen, u. a. weil im Mittel kein Vitaminmangel bestand.

Warum Sekundärprävention?

Vielleicht hat die starke Assoziation von Hyperhomocysteinämie und Herz-Kreislauf-Risiko die klinischen Forscher zu optimistisch gestimmt, was das Potential der Vitamine betrifft. Anders ist das Studienprotokoll der VISP-Studie nicht zu erklären. In dieser ersten großen Studie mit Schlaganfallpatienten gab es statt Placebo und Vitamine eine niedrige und eine hohe Vitamindosis.

Ein weiterer Grund war vielleicht die erforderliche Studiendauer. Bei schwer Kranken ist die Zeit bis zum Eintritt eines (zweiten) Herz-Kreislauf-Ereignisses kürzer.

Pathomechanismen klären

Das Design Sekundärprävention impliziert, dass die Schäden durch Hyperhomocysteinämie über den gesamten Krankheitsprozess, vom Beginn der Atherosklerose bis hin zum Herz-Kreislauf-Ereignis, durch Vitamine zumindest teilweise umkehrbar sind. 

Die Pathomechanismen, die zu dem erhöhten Herzkreislaufrisiko durch erhöhtes Homocystein führen, sind jedoch nicht ausreichend untersucht. Ist die Homocystein-Blutkonzentration direkt, also lokal im Gefäß, krankheitsrelevant oder ist sie ein Indiz für Störungen des Zellstoffwechsels? Oder beides?

Reversibilität

Es ist nicht klar, bis zu welchem Stadium die im Zusammenhang mit erhöhtem Homocystein entstandenen Defekte reversibel sind. Die erforderliche Dauer der Intervention mit B-Vitaminen ist ebenfalls noch unklar und wahrscheinlich von Art und Stadium der Herzkreislauferkrankung abhängig. In Hinblick auf den ischämischen Schlaganfall gibt es einen Anhaltspunkt: Die Kurven der Schlaganfallinzidenzen von Vitamin- und Placebogruppe in der Hope-2-Studie trennen sich nach drei Jahren. Metaanalysen zeigen, dass hauptsächlich Patienten profitieren, die noch keinen Schlaganfall hatten, die nicht nur Folsäure, sondern auch Vitamin B12 und/oder B6 bekamen und die die Vitamine länger als drei Jahre genommen hatten [2-3]. In Studien zur Intima-Media-Dicke (IMT) der Karotis-Arterien (Primärprävention) bewirkten die B-Vitamine eine Verringerung der IMT und eine verlangsamte die Progression der Atherosklerose [4-5].

Die Assoziation von erhöhtem Homocystein und dem Herz-Kreislauf-Risiko ist unbestritten, denn in Metaanalysen und neuen prospektiven Kohortenstudien, unter anderem mit den bekannten Framingham-Kohorten, wird diese Beziehung immer wieder bestätigt. 

Literatur

[1] Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ 2002;325(7374):1202.

[2] Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, Huo Y, Sun N, Liu L, Xu X. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet 2007;369(9576):1876-82.

[3] Lee M1, Hong KS, Chang SC, Saver JL. Efficacy of homocysteine-lowering therapy with folic Acid in stroke prevention: a meta-analysis. Stroke 2010;41(6):1205-12.

[4] Hodis HN, Mack WJ, Dustin L, Mahrer PR, Azen SP, Detrano R, Selhub J, Alaupovic P, Liu CR, Liu CH, Hwang J, Wilcox AG, Selzer RH; BVAIT Research Group. High-dose B vitamin supplementation and progression of subclinical atherosclerosis: a randomized controlled trial. Stroke 2009;40(3):730-6.

[5] Till U, Röhl P, Jentsch A, Till H, Müller A, Bellstedt K, Plonné D, Fink HS, Vollandt R, Sliwka U, Herrmann FH, Petermann H, Riezler R. Decrease of carotid intima-media thickness in patients at risk to cerebral ischemia after supplementation with folic acid, Vitamins B6 and B12. Atherosclerosis 2005;181(1):131-5.