Geschichte der Entdeckung von Homocystein

Entdeckung von Methionin und Homocystein

 Im Jahre 1922 wurde im Kulturmedium von Bakterien die Aminosäure Methionin entdeckt. 

Die Rolle von Methionin als wichtige Quelle von Methylgruppen im tierischen Organismus und dessen Abbau zu Cystein, Taurin und Sulfat wurden von Vincent du Vigneaud aufgeklärt. 1932 beschrieb er Homocystein als Demethylierungsprodukt von Methionin und die chemische Struktur. 

Damals wusste man bereits: wenn der Nahrung Methionin fehlt, ermöglicht Homocystein das Wachstum von Tieren, aber nur, wenn ausreichend Cholin und Betain verfügbar sind. Heute weiß man, dass Betain aus Cholin gebildet wird und als Quelle für die Methylgruppe dienen kann, mit der Homocystein zu Methionin methyliert wird.  Weitere Untersuchungen haben gezeigt, dass Methionin ein unentbehrlicher – also essentieller – Bestandteil der Ernährung ist 

Homocystinurie und Methioninstoffwechsel 

Im Sommer 1959 behandlete der Kinderarzt Claude Field vom Belfast City Hospital zwei Schwestern (5 und 7 Jahre alt). Die Kinder waren für ihr Alter geistig und körperlich unterentwickelt, hatten dislozierte Augenlinsen, auffällig trockene Haut und brüchiges Haar. Bei einem Kind wurde eine fettige Degeneration der Leber nachgewiesen, das andere Kind litt unter lang andauernden Krampfanfällen. 

Nina Carson und Desmond Neill vom Royal Victoria Hospital in Belfast analysierten Urinproben der beiden Patientinnen. Damals standen ihnen als Analysemethoden qualitative Papierchromatografie und Elektrophorese sowie quantitative Ionenaustausch-Säulenchromatografie zur Verfügung. Damit konnten Aminosäuren und ihre Metaboliten in Körperflüssigkeiten untersucht werden. Im Test mit Natriumpentacyanonitrosylferrat (Na-Nitroprussid) zeigte sich ein positiver Befund für Cystin. 

Charles Dent vom University College Hospital in London konnte im Urin beider Kinder Homocystin mittels Aminosäure-Chromatografie identifizieren. Dieser Befund wurde im September 1962 bei einem Kongress in Lissabon vorgestellt und später auch publiziert. 

Etwa zur gleichen Zeit untersuchten auch Theo Gerritsen und Harry Waisman in Madison, Wisconsin (USA) ein Kind mit Entwicklungsstörungen. Der Säugling war körperlich und geistig stark unterentwickelt, spastisch und hatte Sehstörungen. Im Urin wurde Homocystin gefunden, das bei gesunden Kindern nicht nachzuweisen ist. Das Kind starb mit einem Jahr. Bei der Obduktion fand man zahlreiche Thromboembolien in der Pulmonalarterie und septische Infarkte in beiden Lungen. Danach wurden weitere junge Patienten mit thromboembolische Ereignissen identifiziert, die meist noch vor dem 30. Lebensjahr verstarben. Bei diesen Patienten fand man auch Myokardinfarkte, Veschlüsse der Arteria carotis,  Thrombosen der Aorta,  A. iliaca und der A. subclavia, Schlaganfälle, Pfortaderthrombosen sowie intrakranielle Thrombosen. 

James Finkelstein und Harvey Mudd vom National Institute of Health, USA, beschrieben 1965 den Methionin-Metabolismus. Dessen schwerste genetische Störung, den Enzymdefekt der Cystathionin-β-Synthase, wiesen sie bei einer Patientin achtjährigen Patientin mit Homocystinurie nach: Sie hatte extrem hohe Homocysteinspiegel in Serum und Urin. 

Vitamin-B6 ist als Pyridoxalphosphat Kofaktor der Cystathionin-β-Synthase. Der Nachweis, dass ein Defekt dieses Enzyms eine Ursache von Homocystinurie ist, war der erste Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen Vitaminen und dem Methioninstoffwechsel. Später wurden weitere Defekte von Enzymen mit Vitaminen als Kofaktoren entdeckt, die ebenfalls zu Störungen im Methioninstoffwechsel führen können. 

Carey, Fennelly und Fitzgerald aus Irland berichteten von Fällen, wonach Patienten mit Homocystinurie und geistiger Retardierung niedrige Folsäurespiegel aufweisen. Sie zeigten zudem, dass hochdosierte Folsäuregabe die Homocystinausscheidung reduziert und die Methioninausscheidung im Urin erhöht. 

1969 wurde erstmals von einem Krankheitsbild berichtet, dass auf einem Remethylierungsdefekt beruhte. Bei diesem Kind führte ein Mangel an Methioninsynthase zu Hyperhomocysteinämie, Homocystinurie, Hypercystathioninämie und Methylmalonazidurie. Die Folge des Mangels an Methioninsynthase war ein tödlicher des Vitamin-B12-Stoffwechseldefekt. 

Der Pathologe Kilmer McCully  führte die Obduktion bei diesem zwei Monate alten Patienten durch und verglich die Befunde mit dem eines Kindes, das an Cystathionin-β-Synthase-Mangel verstorben war. 

Bei beiden Patienten fand McCully an den Arterien und Arteriolen zahlreiche Gefäßschäden mit Lumeneinengung durch fokale Intima- und Mediafibrose, Fragmentierung der elastischen Membran de Interna, Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen und perivaskulärem Bindegewebe, Vermehrung von Fibroblasten, Kollagenbündeln und elastischen Fasern. 

Weitere Untersuchungen zeigten, dass die alleinige Erhöhung von Methionin, Cystathionin oder Methylmalonsäure (MMA) im Blut nicht mit der Bildung von atherosklerotischen Plaques verbunden war. Nur wenn auch Hyperhomocysteinämie nachweisbar war, zeigte sich Atherosklerose. Somit führten verschiedene Enzymdefekte die mit Hyperhomocysteinämie assoziiert waren, zu gleichartigen pathologischen Befunden. 

McCully’s Fazit war, dass erhöhte Homocysteinkonzentrationen im Blut frühzeitig Gefäßschäden verursachen können. Er formulierte die Hypothese, dass Hyperhomocysteinämie ein kardiovaskulärer Risikofaktor ist, da die Gefäßschäden der Kinder mit den beschriebenen Enzymdefekten (Intimahyperplasie, Endothelschäden, Thrombosen) der Atherosklerose im Erwachsenenalter sehr ähnlich sind. 

Bei Kindern mit Homocystinurie fanden sich auch Defekte im Nervensystem: Verlust an Neuronen, Nervenzellschäden und Demyelinisierung. Auch die Leber war betroffen: Kanwar fand bei einen 10jährigen Mädchen das an Homocystinurie fettige Degeneration und Pfortaderfibrose. Die Ursache war ein Defekt der 5‘,10‘-Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR). 

1968 wurde bei einer humangenetischen Konferenz am Massachusetts General Hospital der Fall einer 9jährigen Patientin mit Augenlinsenluxation, geistiger Retardierung und Wachstumsstörungen diskutiert. Die Mutter der Patientin hatte den Ärzten von einem geistig zurückgebliebenen Onkel des Kindes berichet, der 1933 im Alter von 8 Jahren an Atherosklerose der Arteria carotis mit zerebralem Insult verstorben war. Der damals ungeklärte Fall war im gleichen Jahr von Tracey Mallory im N Engl J Med publiziert worden. Es stellte sich heraus, dass beim Onkel des Mädchens ebenfalls Augenlinsenluxation und außerdem Skelettdeformitäten festgestellt worden waren. 

Kilmer McCully, der damals mit Harvey Mudd und Giulio Cantoni im Bereich Genanalyse und Proteinbiosynthese forschte, nahm an der Konferenz teil und überprüfte anschließend Mallorys Protokolle sowie die Bilder der Gewebspräparate. Da Gewebe aubewahrt worden war, konnte er auch eine neue histologische Unersuchung durchführen. Er fand in in allen Gewebeproben fibröse atherosklerotische Plaques ohne Zeichen von Fetteinlagerungen in den Gefäßwänden. Dadurch und durch den nunmehr möglichen Nachweis von Homocystinurie und Cystathionin-β-Synthase-Mangel bei Verwandten des Kindes konnte die Ursache der Erkrankung des Onkels nach 37 Jahren endgültig geklärt werden. Der Aufklärung dieses 1. publizierten Falles von Homocystinurie wurde 1970 im N Engl J Med publiziert. 

Milde Hyperhomocysteinämie  

1976 publizierten David und Bridget Wilcken die Ergebnisse einer Untersuchung, wonach das gemischte Disulfid Homocystein-Cystein bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit nach einem oralen Methionin-Belastungstest deutlich höher war als bei gesunden Vergleichspersonen, aber erheblich niedriger als bei Patienten mit den zuvor beschriebenen angeborenen Stoffwechselkrankheite. Diese Arbeit zeigte erstmals, dass auch mäßig erhöhte Homocysteinkonzentrationen für die Progression der Atherosklerose von Bedeutung sein könnten und stützte McCully’s Hypothese, dass Hyperhomocysteinämie für die Bevölkerung ein kardiovaskulärer Risikofaktor sein könnte.

 

Literatur 

Methionin und Homocystein

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