Folate - Folsäure

Folsäure bzw. Folat (Vitamin B9) gehört zu den essenziellen Nährstoffen, an denen auch in hoch entwickelten Industrieländern noch häufig Mangel herrscht - trotz Verfügbarkeit von ausreichend Kalorien.

 

Für die Versorgung mit Folaten ist die Qualität der Nahrung entscheidend, sie sollte frisch sein, denn Folate sind empfindlich. Längere Lagerung, Licht, Sauerstoff und Hitze zerstören die Folate in der Nahrung. Beim Kochen von Gemüse gehen über 50% verloren, bei schonendem Dünsten immer noch etwa ein Viertel. Synthetisch hergestellte Folsäure dagegen, ist stabil.

Quellen für Folate sind Hefe, grüne Salate und Gemüse (besonders Blattgemüse und Hülsenfrüchte), Leber, Eier, Nüsse, Tomaten, Orangen, Sprossen, Weizenkeime, Vollkornprodukte und Kartoffeln.

 

Die Gesamtmenge an Folaten im menschlichen Körper wird auf 20–70 mg geschätzt. Etwa die Hälfte davon wird von der Leber gespeichert. Intrazellulär sind Folate zwischen Zytosol und Mitochondrien gleich verteilt. 10–90 µg/Tag Folat werden in die Galle abgegeben und sind dann Teil des enterohepatischen Kreislaufs, der als dynamischer Speicher dient. Die Körperreserven an Folat haben eine Halbwertszeit von ca. 100 Tagen, sind also klein. Ohne Nachschub aus der Nahrung reichen sie höchstens 3–4 Wochen, danach fällt der Serumspiegel ab. 

An Folaten arme Ernährung und Magen-Darm-Erkrankungen, die Resorptionsstörungen verursachen, können relativ schnell zu einem Folat-Mangel führen. Alte Menschen, Schwangere, Kinder, Rekonvaleszente und Personen mit bestimmten Erkrankungen, z. B. Alkoholismus, haben einen erhöhten Bedarf an Folaten oder brauchen eine Ergänzung mit Folsäure und anderen B-Vitaminen.

 

Folatäquivalent

Da synthetische Folsäure besser bioverfügbar ist als Nahrungsfolate wurde das Folatäquivalent definiert. 1 µg Folatäquivalent = 1 µg Nahrungsfolate = 0,5 µg Folsäure. 

Im Jahr 2003 wurde die Versorgung der Österreichischen Bevölkerung mit Folaten ermittelt. Nur ein kleiner Teil der getesteten Personen erreichten das Minimum von 300–350 µg/Tag. Die Abbildung zeigt die mittlere Folsäureaufnahme mit der Nahrung in Österreich (2003).

Versorgung mit Folaten in Österreich (2003)).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Quelle: Österreichischer Ernährungsbericht 2003.

Die Empfehlungen der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Ernährung bzw. Ernährungsmedizin überprüfen ihre Empfehlungen regelmäßig anhand von neu publizierten Studien zu den gesundheitlichen Wirkungen von Folsäure . Die wissenschaftliche Grundlage der aktuellen Emfpfehlung wurde kürzlich publiziert.

 

Folsäure

 

 

 

 

 

Folsäure (Pteroylmonoglutaminsäure) ist von der Molekülstruktur her das einfachste Folat. Es besteht aus einem Pteridin-Derivat, Para-Amino-Benzoesäure und Glutaminsäure. In der Nahrung kommt Folsäure nicht vor. Sie wird auf chemischem Wege industriell hergestellt und wird von der Dihydrofolatreduktase (DHFR) in bioverfügbare Folate umgewandelt. Das Enzym ist dabei allerdings nicht besonders effizient. Im Stoffwechsel wandelt die DHFR Dihydrofolat, das bei der Thymidinsynthese entsteht, in Tetrahydrofolat um.  Außerdem ist sie für das Recycling von Dihydrobiopterin zu Tetrahydrobiopterin zuständig.

Die de novo-Synthese von Tetrahydrofolat ist auf Pflanzen und Mikroorganismen beschränkt. Ausgehend vom Tetrahydrofolat werden alle anderen Folate gebildet. 

Folate aus natürlichen Quellen haben außer dem Glutamat, das direkt an die COOH-Gruppe der p-Amino-Benzoesäure gebunden ist, noch bis zu 8 weitere Glutamisäuremoleküle. 

Sie werden von der Polyglutamatsynthase über die gamma-Carboxylgruppe und die alpha-Aminogruppe polymerisiert. In der Nahrung befinden sich überwiegen Polyglutamate von 5-Methyl-Tetrahydrofolat (5-Methyl-THF) und 10-Formyl-THF.

 

Als Polyglutamate können  Folate im Darm nicht resorbiert werden.  Deshalb werden die Glutamate bis auf das direkt an die p-Amino-Benzoesäure gebundene im Dünndarm (Duodenum und Jejunum) abgespalten. Das dafür zuständige Enzym ist die Pteroyl-Poly-gamma-Glutamat-Hydrolase.

Danach werden 20-30% der Folate passiv per Diffusion aufgenommen, der Großteil wird aktiv transportiert.

Im Plasma findet man zu ca. 80% 5-Methyl-THF . Die Folate sind unspezifisch mit niedriger Affinität an Albumin, alpha-Makroglobulin und Transferrin gebunden. Etwa ein Drittel liegt frei vor, ohne Proteinbindung. In der zerebrospinalen Flüssigkeit (Liquor) sind die Folat-Spiegel zwei- bis dreimal höher als im Plasma.

 

Enterohepatischer Kreislauf als Folat-Speicher

Selbst große Mengen Folsäure – im mg-Bereich - werden im Darm nahezu vollständig resorbiert und gelangen über die Pfortader in die Leber. Sie ist das wichtigste Speicherorgan für Folate. Die Hepatozyten behalten 10– 20% zurück, der größere Teil wird wieder abgegeben, zum Teil über die Lebervene - der größere Teil geht aber in die Galle.

Diese Folate sind dann Teil des enterohepatischen Kreislaufs, über den täglich etwa 90 µg Folate umgesetzt werden. Die Folatkonzentration in der Galle beträgt das Zehnfache von der im Plasma. Galle und enterohepatischer Kreislauf bilden also einen Speicher für Folate. Da sie dort als Monoglutamate vorliegen, weden sie schnell wieder resorbiert.

In Phasen geringer Aufnahme von Folaten über die Nahrung überbrückt der dynamische Speicher Defizite. Der dynamische Speicher im enterohepatischen Kreislauf wird bei entzündlichen Darmerkrankungen wei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa außer Kraft gesetzt.

 

Transport in die Zelle

Man kennt drei Folat-Transportsysteme mit unterschiedlichen Affinitäten zu den verschiedenen Folaten und Folsäure [1].

Reduced Folate Carrier (RFC) arbeiten wie Anionenaustauscher. Die aufgrund der Glutaminsäure stark negativ geladenen Folate werden mit Hilfe eines Phosphatgradienten (intrazellulär hohe, extrazelluläre niedrige Konzentration) in die Zelle transportiert. Das RFC-Gen 1 liegt auf Chromosom 21. Der Transporter hat eine hohe Affinität zu 5-Methyl-THF, aber eine sehr geringe zu Folsäure. RCF sind im Organismus weit verbreitet, besonders stark werden sie im Gehirn exprimiert.

Der Protonen-gekoppelte Folattransporter (PCFT) hat eine starke Affinität zu Folaten und Folsäure und bringt diese über einen Protonengradienten in die Zelle. Starke Expression wurde im Dünndarm, insbesondere in Duodenum und proximalem Jejunum sowie in Niere, Leber, Retina, Gehirn und Plazenta gefunden. Fehlt der Transporter aufgrund eines homozygoten genetischen Defekts vollständig, kommt es zu einer Folat-Malabsorption, die sich in einem schweren systemischen Folatmangel äußert. Das Nervensystem ist am stärksten betroffen. Man fand nur sehr geringe bis nicht nachweisbare Mengen Folat im Liquor. Bei heterozygot Betroffenen ist in der Regel keine Folat-Malabsorption nachweisbar. 

Die Folat-Rezeptoren (FOLR) -alpha und -beta sind mit einem Glycosylphosphoinositol–Anker in die Zellmembranen eingebettet. FOLR-alpha und -beta transportieren Folate und Folsäure weniger effizient in die Zelle als der RFC. Die beiden Rezeptoren unterscheiden sich in ihrer Affinität zu den verschiedenen Folaten: FOLR-beta hat eine 50-fach geringere Affinität zu 5-Methyl-THF als FOLR-alpha.  Die Folate werden über Rezeptor vermittelte Endozytose in die Zellen transportiert. FOLR-alpha wird in epithelialen Zellen der Niere, des Plexus choroideus, der Retina, des Uterus und der Plazenta, FOLR-beta von hämatopoetischen Zellen im Knochenmark, von der Plazenta, der Milz, dem Thymus und von CD-34-positiven Monozyten exprimiert.

FOLR-gamma ist ein lösliches Protein, das von Zellen sezerniert wird und Folate oder Folsäure bindet. 

In Zellkultur wurde gezeigt, dass die Expression der FOLR-Gene den Wachstumsbedingungen angepasst wird. In Tierversuchen hat folatarme Nahrung zu verstärkter Expression im Darm geführt.

Speicherung in der Zelle

Sobald die Folate intrazellulär zu Polyglutamaten modifiziert worden sind, bleiben sie im Großen und Ganzen in der Zelle. 5-Methyl-Tetrahydrofolat, das häufigste Folat im Plasma, und das Folat, welches am besten von den Zellen aufgenommen wird, ist jedoch kein gutes Substrat für die Polyglutamatsynthase, es muss dafür zu Tetrahydrofolat demethyliert werden. Die Speicherung in der Zelle ist folglich auf die Aktivität der Methioninsynthase (Methylierung von Homocystein zu Methionin mit 5-Methyl-THF als Kosubstrat und Bildung von Tetrahydrofolat) angewiesen und damit auf die Verfügbarkeit von Vitamin B12.

 

Blutbildung

Die Hämatopoese benötigt - wie alle sich schnell regenerierenden Zelllinien und Gewebe - große Mengen an Folaten, besonders natürlich für die Zellteilungen. In der Erythropoese nehmen Retikulozyten im Blut noch Folate auf, reife Erythrozyten aber nicht mehr. Sie verfügen über gespeicherte Folate, die als Polyglutamate in der Zelle gehalten werden. Folate werden in den zellkernlosen Erythrozyten überwiegend für die Synthese von S-Adenosyslmethionin benötigt.

Die Bestimmung des Erythrozytenfolats liefert Informationen über die langfristige Versorgung des Organismus mit Folaten während der Plasmaspiegel eher eine Momentaufnahme ist.

In der Niere werden die Folate als gut wasserlösliche Vitamine in den Primärharn filtriert und in den proximalen Tubuli über Folatrezeptoren rückresorbiert.  

Die Folate des menschlichen C1-Stoffwechsels

Am Stoffwechsel nehmen die Folate als Polyglutamate teil. In den Formeln sind die Monoglutamate dargestellt. 

 

Dihydrofolat

 

 

 

 

 

Dihydrofolat (DHF) entsteht bei der Thymidinsynthese oder wird von der Dihydrofolatreduktase mit NADPH + H+ aus Folsäure gebildet

 

 

Tetrahydrofolat

 

 

 

 

 

Tetrahydrofolat (THF) wird von der Dihydrofolatreduktase mit NADPH + H+aus Dihydrofolat gebildtet oder entsteht  bei der Remethylierung von Homocystein zu Methionin aus 5-Methyl-Tetrahydrofolat

 

 

N10-Formyl-THF

 

 

 

 

 

N10-Formyl-THF wird von der N10-Formyl-THF-Synthase aus THF und Formiat (aus dem Tryptophanabbau) gebildt. Hier konkurrieren zwei Synthesewege um ein Kosubstrat: der Methylierungszyklus (Synthese von S-Adenosylmetionin; SAM) und die Purin-Nucleosidsynthese.

 

 

N5-Forminmio-THF

 

 

 

 

 

N5-Forminmio-THF stammt aus der Synthese von Glutamat aus Histidin und wird zu N5,N10-methenyl-THF umgewandelt

 

 

N5,N10-methenyl-THF

 

 

 

 

 

N5,N10-methenyl-THF wird zu N5,N10-methylen-THF umgewandelt

 

 

N5,N10-methylen-THF

 

 

 

 

 

N5,N10-methylen-THF wird von der Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) in 5-Methyl-Tetrahydrofolat umgewandelt.  N5,N10-methylen-THF ist auch Kosubstrat der Thymidinsynthase. Hier konkurrieren also zwei Synthesewege um ein Kosubstrat (die zum S-Adenosylmethionin- und die zum Tymidin) 

 

 

5-Methyl-Tetrahydrofolat

 

 

 

 

 

5-Methyl-Tetrahydrofolat ist das Kosubstrat der Methioninsynthase bei der Remthylierung von Homocystein zu Methionin. Die Reaktion ist nicht reversibel. Das zu wissen ist wichtig für das Verständnis der Folatfalle bei Vitamin-B12-Mangel.

 

 

5-Formyl-THF

 

 

 

 

 

 

5-Formyl-THF

Wie Formyl-Tetrahydrofolat synthetisiert wird, ist noch unklar. Das Folat kommt in eukaryotischen Zellen vor und ist sehr stabil. Es kann von der 5-Formyltetrahydrofolat-Zykloligase zu N5,N10-methenyl-THF und damit in alle anderen Folate umgewandelt werden.

5-Formyl-THF wird als Medikament bzw. Antidot (Folinsäure, Leukovorin) bei Chemotherapien mit Methotrexat und anderen Folsäureantagonisten eingesetzt. Die Wirkung von Methotrexat basiert auf der Hemmung der Dihydrofolatreduktase (DHFR). Für die Umwandlung von 5-Formyl-THF in THF und andere reduzierte Folate ist die DHFR nicht erforderlich. Somit kann man mit 5-Formyl-THF den C1-Stoffwechsel teilweise aufrechterhalten. Nur teilweise, weil 5-Formyl-THF die Thymidilatsynthase hemmt und damit DNA-Synthese, DNA-Reparatur und Zellteilung.

Bei Chemotherapien mit 5-Fluoruracil (Pyrimidinbasenanalogon und als 5-Fluor-dUMP Inhibitor der Thymidilatsynthase) wird 5-Formyl-THF gegeben, weil es einerseits ebenfalls die Thymidilatsynthase hemmt und andererseits den C1-Stoffwechsel partiell aufrecht erhält.

Die auf dieser Seite gezeigten Formelbilder stammen von der Wickibooks-Seite WIBO Biochemie: http://de.wikibooks.org/wiki/Biochemie_und_Pathobiochemie:_Folat-Stoffwechsel

http://de.wikibooks.org/wiki/Datei:Folat.svg

[1] Zhao R, Matherly LH, Goldman ID. Membrane transporters and folate homeostasis. intestinal absorption and transport into systemic compartments and tissues. Expert Rev Mol Med 2009 11.e4.

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