C1-Stoffwechsel: Übersicht

Der C1-Stoffwechsel umfasst biochemische Reaktionen, bei denen Verbindungen mit einem Kohlenstoffatom übertragen werden. Das sind im Wesentlichen die C1-Reste Methyl-, Formiat-, Formimino-, Methylen- und Methenyl-Gruppen. Die dafür erforderlichen Kosubstrate sind hauptsächlich S-Adenosylmethionin (SAM), unterschiedliche Folate und Betain. Die C1-Reste der Kosubstrate entstehen vorwiegend im Stoffwechsel der Aminosäuren Methionin, Serin, Tryptophan und Histidin. Weitere C1-Quellen sind Cholin und Sarcosin. 

1. Methylierungszyklus 

Das Produkt dieses Stoffwechselwegs ist S-Adenosylmethionin (SAM), der universelle Donator von aktivierten Methylgruppen. SAM ist das wichtigste Kosubstrat für Methyltransferasen. Aus diesem Molekül übertragen Methyltransferasen eine Methylgruppe (-CH3) auf ihr spezifisches Substrat, ein bestimmtes Biomolekül. Beispiele sind die Catechol-O-Methyltransferase, die eine Methylgruppe auf Dopamin überträgt oder eine DNA-Methyltransferase, die Cytidin in der DNA methyliert. Homocystein ist im Methylierungszyklus ein Zwischenprodukt.

Methylierungszyklus: Synthese von S-Adenosylmethionin (SAM)

  • Auf Homocystein wird eine Methylgruppe übertragen - es entsteht die Aminosäure Methionin.
  • Methionin wir mit Adenosintriphoshat (ATP) aktiviert zu S-Adenosyl-Methionin (SAM).
  • SAM wird von Enzymen, die Methylgruppen auf Biomoleküle übertragen können (Methyltransferasen), als Kosubstrat gebunden.
  • Die Methylgruppe von SAM wird von der Methyltransferase auf ein Biomolekül (Substrat) übertragen. Übrig bleibt S-Adenosyl-Homocystein (SAH).
  • SAH wird in Homocystein und Adenosin gespalten, der Zyklus kann von vorn beginnen.

Ausgang aus dem Methylierungszyklus: Alternativ kann Homocystein auch zu Cystein abgebaut werden (Transsulfurierung): Die Cystathionin-beta-Synthase (CBS) bildet aus Homocystein und der Aminosäure Serin Cystathionin, das dann von der Cystathionase in Cystein und Homoserin hydrolysiert wird.

Zum Risikofaktor wird Homocystein, wenn es nicht zu Methionin remethyliert oder abgebaut werden kann.

 Homocystein kann remethyliert oder abgebaut werden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Folate in der Nukleosidsynthese

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nukleoside

Nukleoside bestehen aus einer Purin- oder einer Pyrimidinbase sowie einem der Monosacharide mit 5 Kohlenstoffatomen (Pentosen) Ribose oder Desoxribose. Ist die Pentose phosphoryliert spricht man von Nukleotiden oder Nucleosid-Mono, -Di bzw. Tri-Phosphaten. Die Nukleosid-Synthese geht vom Ribose-5-Phosphat aus.

Desoxy-Ribonucleosid-Triphosphate sind Bausteine der DNA und Ribonukleosid-Triphosphate dienen der Synthese von RNA, und sind wichtige Energieträger (u. a. ATP) des gesamten Stoffwechsels und an der zellulären Signaltransduktion beteiligt.

Eine Sonderstellung hat das Nukleotid 5`Desoxy-ATP, in dem nicht eine der beiden C-OH-Gruppen des Rings der Pentose desoxyliert ist (wie bei den DNA-Nukleotiden), sondern die "externe" 5`-C-OH-Gruppe. Aus dieser C-OH-Gruppe entsteht eine CH3-Gruppe.

Das Nukleotid 5`Desoxy-ATP bildet mit Vitamin B12 (Cobalamin) 5'-Desoxy-Adenosyl-Cobalamin, die prosthetische Gruppe der Methylmalonyl-CoA-Mutase (MCM). Die MCM katalysiert eine Isomerisierung: Aus Methylmalonyl-CoA wird Succinyl-CoA, welches in den Zitrat-Zyklus eingeschleust wird (anaplerotische Reaktion).

Die C1-Bausteine im Methylierungs- und Nukleosidstoffwechsel:

  • Methylrest -CH3
  • Formylrest, Ameisensäure, Adehydgruppe -CH=O
  • Methylengruppe -CH2- oder Methylenrest =CH2
  • Methenylrest -CH=X
  • Formiminogruppe -CH=NH

C: Kohlenstoff, H: Wasserstoff, O Sauerstoff, N: Stickstoff, -: Einfachbindung bzw. freie Valenz, =: Doppelbindung

Folate im C1-Stoffwechsel:

Folsäure

Dihydrofolat: entsteht bei der Thymidinsynthese oder wird von der Dihydrofolatreduktase aus Folsäure gebildtet

Tetrahydrofolat (THF): wird von der Dihydrofolatreduktase aus Dihydrofolat gebildtet

N10-Formyl-THF: wird von der N10-Formyl-THF-Synthase aus THF und Formiat (stammt aus dem Tryptophanabbau) gebildt. Hier zweigt die Purinnukleosid-Synthese ab

N5-Forminmio-THF: stammt aus der Synthese von Glutamat aus Histidin und wird zu N5,N10-methenyl-THF umgewandelt

N5,N10-Methenyl-THF: wird zu N5,N10-methylen-THF umgewandelt

N5,N10-Methylen-THF: Substrat der Methylen-THF-Reduktase (MTHFR) und Kosubstrat der Thymidinsynthese. Kann aus N10-Formyl-THF oder aus Serin und THF von der Serin-Hydroxy-Methyltransferase gebildet werden. Dabei entsteht Glycin. Die Umkehrreaktion von Glycin zu Serin verbraucht N5,N10-Methylen-THF Serin ist für den Abbau von Homocystein in der Transsulfurierung erforderlich. Es ist vorstellbar, dass Thymidinsynthese, die Synthese von N5-Methyl-THF und die Synthese von Cystatathionin und somit der Abbau von Homocystein um das Folat N5,N10-Methylen-THF konkurieren. 

N5-Methyl-THF: Von der MTHFR gebildetes Kosubstrat der Methioninsynthase. 

 

Folate in der de-novo-Synthese von Nukleosiden 

Die Purin-Nukleosidsynthese erforder das Folat N10-Formyl-THF für die Synthese von Inosin-Monophosphat, der Ausgangssubstanz für Adenosintriphosphat (ATP) und Guanosintriphoshat (GTP).

Die Pyrimidin-Nukleosidsynthese geht von Orotodin-Monophosphat aus. Die Pyrimidin-Nukleoside Uridin-Monophosphat und Cytidin-Monophosphat und deren desoxylierte Varianten werden ohne direkte Beteiligung des C1-Stoffwechsels synthetisiert. Bei der Thymidinsynthese aus Desoxiuridin-Monophosphat ist das Folat N5,N10-methylen-THF, das Substrat der Thymidilat-Synthase. Bei dieser Reaktion entsteht Dihydrofolat (DHF), das wieder in Tetrahydrofolat (THF) umgewandelt werden kann.  Direkt aus THF wird N10-Formyl-THF synthetisiertTHF ist die wichtigste Ausgangssubstanz für die Synthese der anderen Folate. Von den Nukleosiden gehen noch zahlreiche weitere Synthesen aus.