Serin, Glycin und Cholin

Serin (ɑ-Amino-β-Hydroxypropionsäure) ist notwendig für die Kondensationsreaktion mit Homocystein zu Cystathionin (Transsulfurierung, Cystein) und auch im Folsäurezyklus bei der Reaktion Tetrahydrofolat (THF) zu 5,10 Methylen-THF. Außerdem dient Serin u.a. auch als Vorstufe der Biosynthese von Purinbasen und von bestimmten Phosphoglyzeriden (Bauteile biologischer Membranen). Der Bedarf ist daher beim Menschen enorm groß. Serin entsteht aus 3-Phosphoglyzerat, einem Zwischenprodukt der Glykolyse. Die Serin-Hydroxymethyltransferase (SHMT) [EC 2.1.2.1.] überträgt die Hydroxymethylgruppe auf THF unter Bildung von 5,10-Methylen-THF, der zentralen Ausgangsverbindung für den Kohlenstoffatomtransfer für die Pyrimidinsynthese und für den Methylierungszyklus. Somit spielt die SHMT eine wichtige Rolle im Kohlenstoff- metabolismus. Serin und Glycin (ɑ-Aminoessigsäure) hängen direkt voneinander ab und können auch leicht ineinander überführt werden, wobei diese Reaktion jedoch die Verfügbarkeit von Folat und Vitamin-B6 voraussetzt. Bei der Glycinsynthese wird das b-Kohlenstoffatom von Serin auf THF übertragen, während Glycin durch Übernahme einer Hydroxymethylgruppe von THF in Serin überführt werden kann: Serin + THF « Glycin + Methylen-THF + H2O. Diese Reaktion wird von dem (ebenfalls Vitamin-B6-abhängigen) Enzym Serin-Transhydroxymethylase katalysiert. Glycin hat auch große Bedeutung als (hemmender) Neurotransmitter im Rückenmark und Stammhirn. In polysynaptischen Membranen wird ein Kanal (GlyR) durch Glycin aktiviert. In der Folge hemmt ein Chlorid-Einstrom die Depolarisation der Plasmamembran und die Erregungsübertragung am Axon. Am Puringerüst stammen die C-Atome 4 und 5 sowie das N-Atom 7 vom Glycin ab. Glycin und Succinyl-CoA sind auch Ausgangsstoffe für die Biosynthese von Häm im Mitochondrium (und Zytosol), welches für die Bildung von Hämoglobin und als Teil mitochondialer Enzyme (Cytochrome) notwendig ist. Dabei ist noch ein anderes Vitamin-B6-abhängiges Enzym involviert (die d-Aminolävulinsäuresynthase), weshalb es bei einem Vitamin-B6-Mangel zu einer Verringerung der Hämbiosynthese kommt. An der Primärstruktur (Aminosäuresequenz, meist mit Prolin und Hydroxyprolin) des Kollagens ist Glycin als bestimmender Teil der charakteristischen Tripelhelix beteiligt. Bei Nahrungskarenz steigt der Plasmaspiegel von Glycin an und wird in der Niere wahrscheinlich für die Glukoneogenese und für die Ammoniaksynthese verwendet. Glycin ist außerdem noch an verschiedenen Konjugationsreaktionen (Entgiftung, Gallensäure) und bei der Kreatinbiosynthese beteiligt Cholin ist für alle Zellen sehr wichtig und ist an der Synthese von Phospholipiden der Zellmembran und am Cholesterintransport maßgeblich beteiligt. Cholinmangel führt zu Leberverfettung, Leberversagen und schließlich zu Apoptose mit Zelluntergang. Daneben ist Cholin an der DNA-Methylierung und damit der Genexpression beteiligt. Sowohl im Tierversuch als auch bei gesunden Menschen führt diätischer Folsäuremangel sekundär zu einer Abnahme von Cholin und Phosphocholin in Plasma und Leber. Trotz ausreichender Aufnahme von Methionin und Folsäure führt zu geringe Cholinzufuhr (<250 mg/Tag) beim Menschen zu einem (reversiblen) Mangelzustand mit erniedrigten Plasmaspiegeln und Leberdysfunktion. Dabei kann Cholin bei Folsäuremangel als Methylgruppenspender verwendet werden. Bei gleichzeitig bestehender Unterversorgung von Folsäure und Cholin hat das besonders gravierende Auswirkung auf die Hypomethylierung der DNA, daher ist der Bedarf an Cholin bei Folsäuremangel besonders groß. Für die Cholinsynthese aus Colamin werden drei Methylgruppen verwendet, die von 5-MTHF stammen. Für Cholin ist in der Leber zudem ein De-novo-Biosyntheseweg gefunden worden, der die dafür notwendigen Methylgruppen von SAM verwendet. Umgekehrt wird diese Methylgruppe an Betain weitergegeben, das als Oxidationsprodukt von Cholin durch die Vitamin-B12-abhängige Cholinoxidase entsteht. Diese Methylgruppe wird schließlich über die BHMT in Leber und Niere für die Remethylierung zu Methionin an Homocystein übertragen. Damit ist Betain nicht ein physiologisches Nebenprodukt, sondern ein wichtiger Mediator der Remethylierung. Betain wird durch diese Reaktion in Dimethylglycin überführt, welches wiederum die BHMT hemmt. Bei Niereninsuffizienz steigt Dimethylglycin deutlich an und korreliert eng mit den erhöhten Homocysteinkonzentrationen, wahrscheinlich durch den gleichzeitigen hemmenden Effekt auf die BHMT und damit verminderter Remethylierungsrate. Die bei Dialysepatienten bekannt hohe kardiovaskuläre Komplikationsrate ließe sich teilweise auch dadurch erklären.

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